Un trapianto di cellule staminali in utero per l’alfa talassemia

Stephanie è entrata a far parte di Drug Discovery News come assistente redattore nel 2021. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università della California a Los Angeles nel 2019 e ha scritto per Discover Magazine,...

Quando i futuri genitori incontrano Billie Lianoglou, consulente genetica presso l'Università della California, San Francisco (UCSF), spesso è la prima volta che sentono parlare di alfa talassemia. La malattia genetica recessiva deriva dalla delezione dei geni che codificano per l'alfa globina, una componente vitale dell'emoglobina sia fetale che adulta.

Questi feti si ammalano durante la gravidanza. Quando non producono globuli rossi funzionanti, i feti diventano ipossici. Non hanno ossigeno. L'ossigeno non arriva alle ossa e ai tessuti in via di sviluppo. – Billie Lianoglou, Università della California, San Francisco

Le persone sane in genere hanno quattro copie del gene della globina alfa: due dalla mamma e due dal papà. Se alle persone mancano una o due copie del gene, sembrano perfettamente sane, ma sono leggermente anemiche. La mancanza di due geni della globina alfa conferisce protezione contro la malaria, quindi portare questa delezione della globina alfa è comune nei luoghi in cui la malaria è endemica, tra cui Africa, Sud-Est asiatico, Cina meridionale, Medio Oriente e alcune aree del Mediterraneo (1). Ma se un feto manca di tutti e quattro i geni globinici alfa, non può produrre emoglobina funzionale.

"Spesso, quando le famiglie ricevono questa diagnosi, la prima cosa che sentono dai loro fornitori è che si tratta di una condizione fatale", ha detto Emma Canepa, responsabile del programma di sperimentazione clinica presso l'UCSF e una delle colleghe di Lianoglou.

Fornire al feto globuli rossi funzionanti, tuttavia, può prevenire questo risultato. Negli ultimi trent'anni circa, i medici hanno somministrato sempre più globuli rossi sani ai feti affetti da talassemia alfa tramite trasfusioni in utero (IUT), consentendo loro di sopravvivere fino alla nascita. Ma non tutti i medici conoscono questa opzione di trattamento e molti di essi si preoccupano di come la IUT potrebbe influenzare lo sviluppo futuro del bambino. Inoltre, la IUT tratta solo i sintomi dell’alfa talassemia; quando i bambini nascono, necessitano comunque di trasfusioni di sangue mensili per il resto della loro vita.

Con esperienza nella medicina materno-fetale e in particolare nell'alfa talassemia, i ricercatori dell'UCSF e i loro collaboratori hanno creato un registro di pazienti affetti da alfa talassemia per studiare gli effetti a lungo termine della IUT. Sulla base del successo della IUT nel trattamento dei feti affetti da alfa talassemia, hanno intrapreso una sperimentazione clinica rivoluzionaria per cercare di curare l’alfa talassemia mentre il feto è ancora nel grembo materno, rivoluzionando potenzialmente il significato di trattare le malattie fetali.

Prima ancora che un embrione abbia un cuore per pomparlo, i globuli rossi primitivi costituiti da emoglobina embrionale trasportano l'ossigeno da e verso i tessuti in via di sviluppo. Questa emoglobina precoce, costituita da due subunità globiniche zeta e due epsilon, ha un'affinità maggiore per l'ossigeno rispetto all'emoglobina adulta (2). Ciò garantisce che l'embrione riceva abbastanza ossigeno dai globuli rossi della madre per trasformarsi in un feto sano.

Dopo le prime otto settimane di gestazione, l’emoglobina fetale – due subunità di globina alfa e gamma ciascuna – sostituisce l’emoglobina embrionale. Nell'alfa talassemia, dove non ci sono subunità globiniche alfa che collaborano con le globine gamma, le subunità globiniche gamma si uniscono l'una all'altra in gruppi di quattro per formare una forma non funzionale di emoglobina chiamata emoglobina di Bart (3).

"Ha un'affinità infinita con l'ossigeno, il che significa che si lega all'ossigeno e non lo lascia mai andare, quindi i tessuti non ricevono mai ossigeno", ha detto Elliott Vichinsky, ematologo e leader del Northern California Sickle Cell and Thalassemia Center presso l'UCSF Benioff Children's Hospital Oakland. "Molto raramente si sopravvive alla nascita senza intervento, e coloro che lo fanno spesso hanno subito danni ipossici irreversibili".